Ambientado na Rússia em 1964 durante a Guerra Fria, a história se centra no agente da unidade FOX, Naked Snake, cujas missões são resgatar um fabricador de armas e sabotar uma superarma experimental.

Ambientado em 1970 na América do Sul, mais especificamente na Colômbia, seis anos após os eventos de Snake Eater, o jogo se foca nos atos de Naked Snake após a sua ex-unidade, a FOX, tornar-se renegada.

1974, América Central. Uma força militar desconhecida ameaça o mundo com armas nucleares e invade a Costa Rica. Novamente a história se foca no lendário soldado Naked Snake (agora conhecido como Big Boss).

Se passa em 1975 alguns meses após Peace Walker e conta a história de infiltração de Big Boss num acampamento em Cuba para resgatar tanto a agente dupla da Cipher "Paz" e a criança soldado "Chico".

A história acontece em 1984 no decorrer da Guerra Civil Angolana e no Afeganistão durante a Guerra Soviética-Afegã. Punished "Venom" Snake procura vingança sobre as pessoas que quase o mataram durante os eventos ocorridos em Ground Zeroes.

Em 1995, numa região florestal da África do Sul, encontra-se Outer Heaven, uma fortaleza criada por um soldado veterano. Ele era temido em todo o mundo, tanto por seus aliados quanto por seus inimigos. As nações ocidentais temem que Outer Heaven tenha em seu poder uma arma capaz de mudar a história das guerras.

O ano é 1999, e Solid Snake deve infiltrar-se em Zanzibar Land, um território altamente defendido, situado entre a União Soviética, Afeganistão, Paquistão e China. A missão de Snake é salvar o cientista sequestrado, Dr. Kio Marv e, mais tarde, procurar e destruir o Metal Gear D.

Se passa em 2005, a sudoeste do Alasca no mar de Bering. Solid Snake, um soldado ex-aposentado se infiltra numa instalação de eliminação de armas nucleares para neutralizar uma ameaça terrorista da FOXHOUND, uma unidade de forças especiais.[

A história se passa em 2007 com Solid Snake em um petroleiro; e 2009, com Raiden, um jovem agente que se infiltra em uma instalação de limpeza marítima que foi tomada por terroristas que se autodenominavam "Sons of Liberty" ("Os Filhos da Liberdade").

Acontece em 2014, nove anos depois da FOXHOUND ter invadido a ilha de Shadow Moses, local onde Solid Snake foi infectado com um retrovírus chamado FOXDIE. Solid Snake aparece consideravelmente envelhecido devido a sua avançada degeneração celular, estabelecida a partir do processo de clonagem que o criou.